ород Ретимно уже существовал в поздний минойский период III, доказательством тому послужило обнаружение минойского кладбища Древнего Ретимно возле поселка Мастаба в 1947 году. В ходе археологических раскопок нашли мозаики римского и византийского периодов. Но и в III веке нашей эры город, по-видимому, играл важную роль, так как Клавдий Амилиано указал его как большое поселение.

В течение первого византийского периода поселение было обитаемым, а самыми важными центрами были Лаппа и Элефтерна, служившие престолами епископов.
В период венецианского господства Ретимно становится городом, а его географическое положение используется завоевателями для строительства порта Мандрак, который сохраняется до сих пор. Ретимно много раз страдал от пиратов (1538 г.), налетов мародеров в 1567 г., грабежей и поджогов. Позже в 1590 году страшное наводнение стало для всего острова катастрофой.

Турки заняли город после 22-дневной осады в ноябре 1646 г. В период их владычества Ретимно постигла незавидная судьба, как и другие центры острова, а многие чтимые герои-мученики пострадали в борьбе против завоевателей.